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Vom Reinraum zu RABS und Isolator
Für regulierte Märkte – Europa, USA , Japan – werden heute in der Regel Barrieretechnologien angewendet, bei der Herstellung sowie bei den Abfüll- und Verschließprozessen. Ob nun vorhandene Reinräume mit neuer oder überarbeiteter Abfüll- und Verpackungstechnik genutzt werden oder in komplett neue Verarbeitungsprozesse einschließlich Steril- bzw. Barrieretechnologien investiert wird, dem pharmazeutischen Unternehmen stehen dabei zahlreiche Varianten offen.
Handelt es sich um Arzneimittel, die nicht im Behältnis terminal sterilisiert werden können, reicht die Auswahl von den verschiedenen RABS-Systemen bis hin zur Isolatortechnik. Gerade die RABS-Systeme existieren in zahlreichen Varianten. Der Schutz vor Kontamination beginnt bei „einfach/gering“ und endet bei „komplex/hoch“. Diese komplett geschlossenen
Systeme weisen identische, minimale Leckraten auf wie Isolator-Systeme. Welches System für welche Anwendungen
das richtige ist, hängt letztlich von einer Vielzahl an Faktoren ab. Allgemeingültige Entscheidungsszenarien kann es kaum geben, da die objektiven Voraussetzungen zu viele Einflussfaktoren enthalten. Gleichzeitig bestehen in jedem Unternehmen individuelle Sicherheitskonzepte, die sich in der Präferenz bestimmter Technologien niederschlagen können.
Barrieretechnologien: RABS und Isolatoren
Allgemein ist ein RABS gekennzeichnet durch eine feste Maschinenverkleidung, sicherheitsverriegelte Türen und Eingriffe, die über Handschuhe erfolgen. Ein RABS ist immer in einem Reinraum der Klasse B zu installieren. Jedes RABS verfügt über Luftströmungs-Einrichtungen. Druckzonen sind realisierbar, die Temperatur lässt sich kontrollieren.
Innerhalb des RABS bestehen Klasse A-Bedingungen. Für die Praxis ist eine weitere Unterscheidung nach
- passiver RABS
- ativer RABS
- aktiver cRABS
üblich. Sie betrifft hauptsächlich die Ausführung der Schutzeinhausung sowie das Lüftungskonzept. Der passive RABS verfügt über keine eigene Lüftungstechnik, sondern wird über die Lüftungstechnik des Reinraums betrieben. Die unidirektionale Verdrängungsströmung über dem Verarbeitungsprozess wird durch eine Laminar-Flow-Decke oberhalb
der Schutzeinhausung der Maschine realisiert. Über diese wird die Luft in die Schutzeinhausung geführt und in einer
kontrollierten „Überströmung“ unterhalb der Höhe des Verarbeitungsprozesses zurück in den Reinraum abgegeben.
Der aktive RABS verfügt über eine eigene Lüftungstechnik, indem der Laminar Flow, unabhängig von der Reinraumbelüftung, direkt auf die Schutzeinhausung aufgesetzt ist. Die Umgebungsluft wird durch diesen Laminar Flow
aus der Raumumgebung angesaugt, HEPA filtriert, „laminarisiert“ und über den Verarbeitungsprozess geführt und
analog zum passiven RABS in Form einer kontrollierten Überströmung wieder an den Umgebungsraum abgegeben.
Dabei sind Raumluftkreislauf und RABS Kreislauf getrennt. Das aktive cRABS verfügt über eine eigene Lüftungstechnik und ist in der Regel komplett unabhängig von der Lüftung des Umgebungsraumes. Die Abluft wird als Rückluft entweder
durch externe Rückluftkanäle oder durch Doppelwände bzw. Doppelscheiben zurückgeführt. Das aktive cRABS kann
aufgrund des geschlossenen Systems mit Überdruck (Produktschutz) oder mit Unterdruck (Personenschutz – nicht für
aseptische Prozesse geeignet) betrieben werden. Durch den komplett geschlossenen Prozess mit eigener Lüftungstechnik kann ein Verarbeitungsprozess beliebig zoniert, d.h. in Druckzonen eingeteilt werden. Neben der Temperatur lässt sich auch hier die Luftfeuchtigkeit kontrollieren und regulieren. Eine Füll- und Verschließmaschine mit Isolator ist ein komplett gekapseltes, dichtes System, das in Reinraumklasse D betrieben werden kann. Der Isolator ist gekennzeichnet durch die vollständige Trennung zwischen Bediener und dem inneren aseptischen Prozessbereich. Die einzelnen Prozessbereiche können zudem innerhalb des Isolators voneinander abgetrennt werden. Die Produkte werden dann durch so genannte „Mouse Holes“ von Bereich zu Bereich transportiert. Damit sind auch Druckkaskaden zwischen den Prozessschritten realisierbar. Im Isolator herrscht, wie auch in den RABS-Anlagen immer eine gerichtete Luftströmung. Die Luftführung ist jedoch analog zum cRABS komplett geschlossen und von der Umgebung unabhängig. Ein Isolator verfügt in der Regel über eine eigene Lüftungs- bzw. Klimaanlage, so dass die Temperatur und relative Feuchte im Verarbeitungsraum geregelt werden kann. Eine Isolatormaschine muss zwingend über Einrichtungen verfügen, mit denen sterile Transfers von Produkten, Primärpackmitteln und Komponenten in den geschützten Bereich durchführbar sind. Außerdem muss automatisch und reproduzierbar eine Bio-Dekontamination (Sterilisation) mit verdampftem H2O2 erfolgen können.
Die aseptische Qualität und der Bedienerschutz
Unter den RABS-Varianten und den Isolatoren ist der mit einem Isolator erzielbare SAL (Sterility Assurance Level) der beste. Hier sind nicht nur Barrieretechnologien vorhanden, es findet zusätzlich ein automatisierter, sicherer Bio-
Dekontaminationsprozess statt. Die Isolator-Lösung wird gegenüber dem RABS von der amerikanischen FDA tendenziell bevorzugt. Werden hochwirksame Arzneimittel verarbeitet, stellt sich gleichfalls die Frage nach dem Bedienerschutz. Auch hier gilt der Isolator als die sicherste Lösung. Eine Alternative können zudem die aktiven cRABS sein, bei denen es sich ebenfalls um geschlossene Systeme mit vergleichbaren Leckraten handelt. Abhängig von den OEL-Werten (Occupational Exposure Limit) und weiteren maschinen- oder gebäudeseitigen Schutzmaßnahmen bieten auch die cRABS einen geeigneten Schutz.
Vor- und Nachteile der Barrieretechnologien
Sofern nicht die aseptische Qualität und/oder der Bedienerschutz per se ein Isolatorsystem nahe legen, sind im Rahmen der Entscheidung weitere Faktoren zu berücksichtigen. Eine der zu klärenden Fragen betrifft die Umkleideprozeduren,
die im Zusammenhang mit den Barrieretechnologien einzuhalten sind. Die immer in einem Reinraum installierten RABS-Technologien erfordern zwingend, die entsprechenden Bekleidungsvorschriften einzuhalten, um so den Menschen als potenzielle Kontaminationsquelle ausschließen zu können. Der Umkleideprozess ist für Bediener im Reinraum wesentlich zeitaufwändiger als für die Bediener von Isolatormaschinen.
Die Anforderungen an das Personal in Hinblick auf die Bedienung sind ebenfalls unterschiedlich. Die standardisierten
Abläufe (SOPs), die innerhalb eines Reinraums zu beachten sind, sind zahlreich, jedoch einfach zu lernen. An einem RABS im Reinraum sind darüber hinaus weitere Handlingschritte einzuhalten, die die Transfereinrichtungen für das pharmazeutische Produkt und Materialien sowie die Handschuheingriffe betreffen. Die Bedienung einer Isolatormaschine führt zu Anforderungen, die nochmals deutlich darüber hinaus gehen. Neben den vorgenannten Anforderungen sollte hier beim Bediener zusätzlich ein Verständnis der automatisierten Prozessabläufe vorhanden sein, einschließlich der Dekontaminationseinrichtungen. Die mit der komplexeren Automatisierung einhergehende erweiterte Bedienersoftware bringt ebenfalls erhöhte Anforderungen mit sich, die in Schulungen und Trainings dem Bedienpersonal zu vermitteln sind.
Die Art des Containments hat wesentlichen Einfluss auf die Flexibilität der betrieblichen Abläufe. Nicht nur in Hinblick auf die Umkleideprozeduren des Personals, insbesondere auch wegen der vorgegebenen automatisierten Prozessabläufe an den Maschinen bzw. den Eingriffsmöglichkeiten der Bediener. Bei den RABS-Systemen können bei Bedarf Türen geöffnet werden, beispielsweise um abzuräumen, um Fehler zu beheben und zu desinfizieren. Nach dem Desinfizieren und Schließen der Türen kann dann wieder weiterproduziert werden. Die Oberflächen im RABS werden meist manuell gereinigt. Häufig verfügen die Füllsysteme im RABS ergänzend über eine automatisierte Reinigung und Sterilisation (CIP/SIP). Bei Isolatorsystemen können zum Rüsten und Vorbereiten eines Batches bzw. einer Kampagne die Türen geöffnet werden. Im Anschluss daran sind zwingend die automatisierten Biodekontaminationsprozesse sowie die
CIP/SIP-Prozesse einzuhalten, die zeitintensiv sind. Hinsichtlich des Partikelbzw. mikrobiologischen Monitorings ist
bei RABS und Isolatoren wiederum der identische Aufwand zu betreiben.
Die Investitionskosten: Sind bereits bauseitig Reinräume vorhanden oder nicht? Um die für RABS-Anlagen erforderliche Reinraumklasse B erreichen zu können, muss in Gebäude- und HVAC-Technik investiert werden. Hier sind die Gebäude-Investitionskosten für RABS-Systeme hoch, sie müssen auf die RABS-Anlagen umgelegt werden. Vergleicht man hingegen die reinen Maschinen-Investitionen – unabhängig von den Gebäudekosten –, so sind RABS-Systeme im Vergleich zu Isolatoren günstiger.
Bei den Betriebskosten fallen bei RABS-Systemen nicht nur die aufwändigen Umziehprozeduren ins Gewicht. Außerdem sind hier die Monitoringkosten und insbesondere auch die Energiekosten der HVAC-Gebäudetechnik zu beachten, die sich spürbar auswirken. Bei Isolatoren sind hingegen häufige Formatwechsel mit den vorgegebenen zeitintensiven Dekontaminationszyklen ein Faktor, der die Betriebskosten schnell in die Höhe treiben kann.
Der Validierungsaufwand ist bei Installation einer Isolator-Anlage hoch, da hier insbesondere auch die automatische Dekontaminierung zu qualifizieren und zu bewerten ist. Zudem handelt es sich bei Isolatormaschinen um komplex automatisierte Systeme mit ebenfalls entsprechend hohem Validierungsaufwand. Bei beiden Systemen, auch bei den RABS-Systemen sind die Transferprozesse für Produkt und Materialien darzustellen und zu bewerten.
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